科研 | 顶级期刊高级编辑 Katie Kingwell：海洋微生物组孕育了新的抗真菌药物
编译：茗溪，编辑：小菌菌、江舜尧。
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https://www.nature.com/articles/s41579-020-00495-3
Web results那不勒斯腓特烈二世大学
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图片来源：摄自Andreas Gerhardinger/Alamy Stock
近年来，在新的材料来源和改进的筛选策略的推动下，天然产品作为潜在的抗菌素制剂存储重新引起了人们的兴趣。在该研究中，Zhang等人通过对从佛罗里达群岛采集的海洋无脊椎动物中分离的1482个放线菌进行液相色谱质谱分析，并建立了多样性文库。随后，他们使用基于主成分分析 (PCA) 的代谢组学工具，对文库中174种化学成分最多样化的菌株进行排序。该研究为了创建96孔的代谢组学阵列，对每一株菌株进行发酵，并将色谱方法应用于产品。他们基于效力和结构特征对白色念珠菌Candida albicans进行高通量筛选，选择了最具代表性的一种菌株，并将其命名为turbinmicin。Turbinmicin 是一种高度氧化型的II型聚酮，它来自于海鞘 (Ecteinascidia turbinate) 的Micromonospora sp. 微生物群系。为了评估turbinmicin的活性谱，Zhang等人测试了该化合物对39种临床分离菌的活性，包括泛耐药的 Candida auris 和其他多耐药的真菌病原体。多数情况下，turbinmicin的最小抑菌浓度 (MIC) ≤ 0.5 μg/ml。此外，在体外实验中，turbinmicin对 C. auris具有剂量依赖性的抑菌活性。在人类红细胞的初步安全性研究中，turbinmicin浓度是MIC的1000倍，不会引发溶血。此外，256 mg/kg体重的剂量也不会对小鼠造成毒性。
为了研究turbinmicin的体内疗效，本研究使用了一个Candida注入血液的小鼠模型，并评估肾脏中的真菌侵染率。小鼠注射泛抗性C. auris 随后24小时内增加5个剂量的turbinmicin (0.25-4 mg/kg)。治疗引起了剂量依赖的反应，与药物治疗小鼠相比，病原体负担减少了3.6 log。为了进一步探索turbinmicin的潜在临床应用价值，作者对该化合物进行了抗烟曲霉Aspergillus fumigatu的试验，烟曲霉是一种耐三唑的真菌病原体，具有较高的致死率。他们使用侵袭性肺曲霉菌病小鼠模型，连续4天，每6小时给药低剂量turbinmicin。PCR检测肺真菌负荷显示出剂量依赖的反应，与药物处理小鼠相比，最高剂量时病原体负荷减少1.5 log。相比之下，临床推荐的三唑治疗无效。
为了确定turbinmicin的靶点，研究者使用了由不同基因敲除或敲除的Saccharomyces cerevisiae组成的酵母菌库。Sec14p (一种囊泡介导的运输的必需蛋白) 水平降低的突变体对turbinmicin特别敏感。此外，当作者使用GFP直接观察囊泡介导的 S. cerevisiae的运输时，注意到turbinmicin阻碍了介导蛋白从Golgi–ER网络到质膜的运输。综上所述，这些发现强调了Sec14p至少是turbinmicin的一个关键靶点。作者计划在其他动物物种中进行试验，并进一步研究其作用机制。这项研究为开发提供了一种有前途的先导化合物，并展示了动物微生物组作为一种潜在的新型模板。
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